La plupart des routes principales ont été converties en routes d'accès limitées connues sous le nom d'autovías. L'Autovía del Este (Autovía A-4) part de Madrid via le Parc Naturel de Despeñaperros, puis via Bailén, Cordoue et Séville jusqu'à Cádiz, et fait partie de la route européenne E05 dans le réseau E-road international. L'autre route principale dans la région est la partie de la route européenne E15, qui fonctionne comme l'Autovia del Mediterráneo le long de la côte méditerranéenne espagnole. Certaines de ces voies constituent l'autoroute Autopista AP-7, alors que dans d'autres régions, elle est Autovía A-7. Ces deux routes se déroulent généralement est-ouest, bien que l'Autovía A-4 tourne au sud dans l'ouest de l'Andalousie.


D'autres routes de premier ordre incluent l'Autovía A-48 sur la côte atlantique de Cádiz à Algeciras, en continuant la route européenne E05 pour rejoindre la route européenne E15; L'Autovía del Quinto Centenario (Autovía A-49), qui continue à l'ouest de Séville (où l'Autovía A-4 se tourne vers le sud) et se rend à Huelva et au Portugal en tant que route européenne E01; La Ruta de la Plata (autovía A-66), la route européenne E803, qui correspond à peu près à l'ancienne «Route d'Argent» romaine des mines du nord de l'Espagne et se dirige au nord de Séville; L'Autovía de Málaga (Autovía A-45), qui s'étend du sud de Córdoba à Málaga; Et l'Autovía de Sierra Nevada (Autovía A-44), partie de la route européenne E902, qui s'étend du sud de Jaén jusqu'à la côte méditerranéenne à Motril.